BỆNH WILSON - RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA ĐỒNG - PHÁT HIỆN SỚM BẰNG SÀNG LỌC TRƯỚC SINH NIPT GEN LẶN (TS. Đinh Phong Sơn)
I/ TỔNG QUAN
- Wilson là một bệnh di truyền hiếm gặp liên quan đến rối loạn chuyển hóa đồng dẫn đến lượng đồng dư thừa được lưu trữ ở các cơ quan đặc biệt là gan, mắt và não với tỉ lệ là 1/30.000.
- Bệnh tiến triển nặng dần và nếu không được điều trị sẽ dẫn đến suy gan, tổn thương thần kinh và có thể tử vong.Việc chẩn đoán và điều trị sớm sẽ giúp ngăn ngừa các biến chứng đe dọa tính mạng.
II/ TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG: biểu hiện đa dạng bao gồm rối loạn ở gan, thần kinh hoặc tâm thần, hoặc sự kết hợp của những rối loạn này; các triệu chứng khác nhau giữa các cá thể và giữa các thành viên trong gia đình.
+ Bệnh gan: vàng da tái phát, bệnh giống như viêm gan tự giới hạn cấp tính, viêm gan tự miễn, suy gan giai đoạn cuối hoặc bệnh gan mãn tính.
+ Các biểu hiện về thần kinh: rối loạn vận động (run, phối hợp kém, mất kiểm soát vận động tinh, múa giật) hoặc loạn trương lực cơ cứng (khuôn mặt giống như mặt nạ, cứng đờ, rối loạn dáng đi, rối loạn biểu hiện cảm xúc).
+ Rối loạn tâm thần: trầm cảm,rối loạn hành vi, rối loạn nhân cách và đôi khi là suy giảm trí tuệ.
+ Vòng Kayser-Fleischer, thường xuất hiện, là kết quả của sự lắng đọng đồng ở màng Descemet của giác mạc và nó phản ánh mức độ dự trữ đồng cao trong cơ thể.
+ Triệu chứng khác:thiếu máu tán huyết tự giới hạn +/- suy gan cấp; bất thường thận; suy tuyến cận giáp; viêm tụy; bệnh cơ tim, rối loạn nhịp, loãng xương sớm, viêm khớp; vô sinh và sảy thai nhiều lần.
III/ XÉT NGHIỆM SINH HÓA
1/ Nồng độ ceruloplasmin huyết thanh thấp
- Trẻ em: việc giải thích kết quả xét nghiệm cần hiệu chỉnh theo độ tuổi và phạm vi tham chiếu theo tuổi cụ thể. Ví dụ: trẻ sơ sinh khỏe mạnh có nồng độ ceruloplasmin thấp. Nồng độ tăng lên trong sáu tháng đầu đời và đạt đỉnh khi trẻ từ hai đến ba tuổi với nồng độ có thể vượt quá phạm vi tham chiếu của người trưởng thành.
- Người lớn bị bệnh Wilson thường ceruloplasmin huyết thanh thấp (<0.2g/L) và thường rất thấp (<0.1g/L).
- Lưu ý: nồng độ ceruloplasmin bình thường có thể gặp ở 5% các ca Wilson có biểu hiện thần kinh và lên 40% ở những cá thể có bất thường gan. Do đó ceruloplasmin huyết thanh không phải là xét nghiệm sàng lọc đáng tin cậy đối với Wilson.
2/ Nồng độ đồng trong huyết thanh thấp
- Hầu hết những trường hợp Wilson có nồng độ đồng huyết thanh dưới mức bình thường, tỉ lệ thuận với nồng độ ceruloplasmin.
- Trẻ sơ sinh khỏe mạnh có nồng độ đồng huyết thanh thấp. Nồng độ tăng lên trong sáu tháng đầu đời và đạt đỉnh khi trẻ từ hai đến ba tuổi với nồng độ có thể vượt quá phạm vi tham chiếu của người trưởng thành.
3/ Đồng niệu cao:
- Nên đo lượng đồng trong 3 lần lấy nước tiểu 24h
4/ Định lượng đồng trong gan
- Nồng độ đồng trong gan ở người mắc bệnh Wilson thường >250 µg/g trọng lượng khô
IV/ CHẨN ĐOÁN:
- Tiêu chuẩn Leipzig (2001), bệnh nhân được chẩn đoán bệnh Wilson khi có tổng điểm ≥4.
- Theo thang điểm Leipzig, chẩn đoán Wilson có thể được thực hiện khi phát hiện đột biến bialleic phân lớp gây bệnh/ có khả năng gây bệnh trên gen ATP7B.
- Tỉ lệ đột biến trên gen ATP7B được phát hiện bằng phương pháp giải trình tự là 98%.
V/ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT:
- Các nguyên nhân khác gây rối loạn chuyển hóa đồng
- Các nguyên nhân gây ra rối loạn di truyền ở gan
- Các nguyên nhân gây ra bất thường thần kinh
- Những tình trạng khác: viêm gan virus, ngộ độc thuốc, NASH
VII/ ĐIỀU TRỊ
*Điều trị triệu chứng:
+ Điều trị bằng thuốc chelate hóa với đồng hoặc kẽm: bắt đầu càng sớm càng tốt, có thể làm giảm các tổn thương gan,thần kinh và tâm thần ở nhiều người có triệu chứng và phải điều trị suốt đời. Những thuốc chelat hóa đồng (D-penicillamine hoặc trientine) làm tăng bài tiết đồng qua nước tiểu. + Kẽm uống liều cao sẽ cản trở sự hấp thu đồng từ đường tiêu hóa và có hiệu quả nhất sau khi đào thải đồng bằng thuốc chelat hóa ngay từ đầu.
+ Ghép gan trực tiếp được sử dụng cho những người không đáp ứng với điều trị y khoa hoặc có tình trạng suy gan cấp giai đoạn cuối.
*Phòng ngừa các triệu chứng ban đầu:
+ Điều trị bằng các chất thải đồng hoặc kẽm có thể ngăn ngừa sự phát triển của các tổn thương về gan, thần kinh và tâm thần ở những người mang bệnh không có triệu chứng.
*Theo dõi:
+ Thực hiện ít nhất 2 lần mỗi năm: đồng huyết thanh và ceruloplasmin, sinh hóa gan, INR, công thức máu toàn bộ, xét nghiệm nước tiểu và khám sức khỏe bao gồm cả đánh giá thần kinh.
+ Thực hiện ít nhất 1 lần mỗi năm: bài tiết đồng trong nước tiểu 24 giờ.
*Những yếu tố/ trường hợp cần tránh: Thực phẩm có nhiều đồng (gan, óc, sô cô la, nấm, động vật có vỏ và các loại hạt), đặc biệt là khi bắt đầu điều trị.
*Đánh giá nguy cơ mắc bệnh ở người thân:
+ Nếu biết được các biến thể gây bệnh ở một thành viên trong gia đình, việc thực hiện các xét nghiệm sinh học phân tử ở anh chị em cho phép chẩn đoán sớm và bắt đầu điều trị trước khi các triệu chứng xảy ra.
+ Nếu các biến thể gây bệnh ở một thành viên mang bệnh trong gia đình không được biết, thì việc đánh giá sinh hóa các thông số chuyển hóa đồng (đồng huyết thanh, đồng niệu, ceruloplasmin) và xét nghiệm chức năng gan cũng như siêu âm hình ảnh gan và kiểm tra đèn khe để tìm sự hiện diện của vòng Kayser -Fleischer có thể được tiến hành.
*Quản lý thai kỳ:
+ Tiếp tục điều trị trong thời kỳ mang thai vì nguy cơ suy gan tối cấp hoặc suy giảm chức năng thần kinh không hồi phục.
+ Vì các thuốc chelate có thể có tác dụng phụ trên thai nhi nên liều lượng thuốc phải được giữ ở mức thấp nhất có thể.
VIII/ TƯ VẤN DI TRUYỀN
+ Bệnh Wilson là bệnh di truyền lặn trên NST thường nên khi thụ thai, mỗi anh chị em của một cá thể bị ảnh hưởng có 25% cơ hội bị ảnh hưởng, 50% khả năng là người lành mang gen bệnh không có triệu chứng ( carrier) và 25% không bị ảnh hưởng và không phải là người lành mang gen.
+ Một khi các biến thể gây bệnh ATP7B đã được xác định trong một thành viên gia đình, có thể thực hiện xét nghiệm carrier cho những người thân có nguy cơ, xét nghiệm trước khi sinh và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ cho những thai kỳ có nguy cơ cao mắc bệnh Wilson.
IX/ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN:
Phổ đột biến gen ATP7B ở bệnh nhi bệnh Wilson tại Việt Nam
Nguyen Thi Mai Huong , Nguyen Pham Anh Hoa , Ngo Diem Ngoc , Nguyen Thi Phuong Mai , Pham Hai Yen, Hoàng Thị Vân Anh , Giang Hoa , Tran Minh Dien
1/ Tổng quan nghiên cứu:
Trong nghiên cứu này, chúng tôi tầm soát và xác định các đột biến trên gen ATP7B của các bệnh nhi không có quan hệ huyết thống bị bệnh Wilson.
2/ Phương pháp:
113 bệnh nhi được chẩn đoán lâm sàng bệnh Wilson đã được lựa chọn vào nghiên cứu. Các mẫu DNA được chiết xuất từ máu ngoại vi. Các đột biến trên gen ATP7B được xác định bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger.
3/ Kết quả:
Khoảng 98% bệnh nhi được chẩn đoán lâm sàng bệnh Wilson có mang đột biến trên gen ATP7B. Tổng cộng có 35 biến thể ATP7B khác nhau được phát hiện, bao gồm 5 đột biến mới ( L658P, L792P, T977K, IVS4 + 1G > A và IVS20 + 4A > G). Đáng chú ý là nghiên cứu này cho thấy đột biến S105* là biến thể phổ biến nhất, theo sau lần lượt là L1371P (9.09%), I1148T (7.27%), R778L (6.36%), T850I (5.45%), V176Sfs*28 và IVS14-2A > G (4.55%). Hầu hết các đột biến trên gen ATP7B nằm ở exon 2 (37.73%), exon 16 (10.00%), exon 8 (9.55%), exon 20 (9.09%), exon 10 và exon 18 (5.45%), exon 14 (5.00%), exon 13 và intron 14 (4.55%). Chúng tôi đã phát triển một quy trình đơn giản hóa để mô tả nhanh các đột biến gen ATP7B ở trẻ em Việt Nam, bắt đầu với giải trình tự exon 2, sau đó là exon 8,10,13-16, 18 và 20 để cho phép chẩn đoán nhanh các bệnh nhân nghi ngờ lâm sàng.
4/ Kết luận:
Phổ đột biến và các vùng hotspot trên gen ATP7B trong quần thể người Việt Nam khá khác biệt so với các quần thể Đông Á. Một quy trình hợp lý hóa đã được phát triển để sàng lọc exon 2 trên gen ATP7B ở những bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh Wilson nhằm giảm chi phí chẩn đoán di truyền, tạo điều kiện phát hiện và can thiệp sớm ở các quốc gia có nguồn lực hạn chế.
Tài liệu tham khảo:
1/ Weiss KH, Schilsky M. Wilson Disease. 1999 Oct 22 [Updated 2023 Jan 12]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2023. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/3/ Mutation spectrum of ATP7B gene in pediatric patients with Wilson disease in Vietnam - ScienceDirect
